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O tadalafil (Cialis) GF-196960, IC-351, Cialis 6 R - trans) -6- (1,3-benzodioxol-5-il) - 2.3.6.7.12.12a-hexa-hidro-2-metil-pirazino [1 ', 2': 1,6] pirido [3,4-b] indole-1,4-diona Pyrazino[1′,2′:1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione,6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-, (6R-trans) -; (6R,12aR)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-ethylpyrazino[1′,2′:1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione; GF 196960; Adcirca; Peso molecular: GlaxoSmithKline (Origem), Lilly Icos (comerciante), Lilly (Licenciado), Lilly Icos (Licenciado) Lançada-2003 Tadalafil é atualmente comercializado como Cialis. Cialis foi desenvolvido pela Eli Lilly como um tratamento para a impotência. Nesta capacidade, é relatado que as funções do tadalafil em inibir a formação de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) espec�ico fosfodiesterase tipo 5 (PDE5). A inibição da PDE5 presumivelmente diminui impotência, aumentando a quantidade c ot (PMI, resultando no relaxamento da musculatura lisa e aumento do fluxo sanguíneo. Tadalafil é um inibidor PDE5 comercializado em forma de pílula para tratar a disfunção eréctil (DE), sob o nome de Cialis. e sob o nome Adcirca para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar. Em Outubro de 2011 o US Food and Drug Administration (FDA) aprovou Cialis para tratar os sinais e sintomas de hiperplasia prostática benigna (BPH), bem como uma combinação de HBP e disfunção eréctil (DE), quando as condições coincidem. Inicialmente, foi desenvolvido pela empresa de biotecnologia ICOS. e, em seguida, novamente desenvolvidos e em todo o mundo comercializado pela Lilly ICOS, LLC, a joint venture de ICOS Corporation e Eli Lilly and Company. Comprimidos de Cialis, em 2,5 mg, 5 mg, 10 mg e 20 mg doses, são amarelos, revestidos por película, e em forma de amêndoa. A dose aprovada para hipertensão arterial pulmonar é de 40 mg (dois comprimidos de 20 mg) uma vez por dia. Tadalafil pode ser preparado através de uma série de intermediários. Um esquema de síntese é ilustrada no Esquema 1: Esquema 1 A Patente US No. 5.859.006 descreve a síntese do intermediário de tadalafil (composto III) a partir de éster de metilo de D-triptofano (Composto II) e de piperonal (Composto I) utilizando ácido trifluoroacético e diclorometano, um solvente halogenado. O composto III é então feito reagir com cloreto de cloroacetilo (composto IV) e clorofórmio, proporcionando um outro intermediário de tadalafil (Composto V). O documento WO 04/011463 descreve um processo de preparação de intermediários de tadalafil a partir de D-triptofano metil éster e sal HCl piperonal por refluxo dos reagentes em álcool isopropílico; o intermediário obtido é feito reagir com cloreto de cloroacetilo e THF, resultando em um outro intermediário de tadalafil. Tadalafil também é fabricado e vendido sob o nome de Tadacip pela empresa farmacêutica indiana Cipla em doses de 10 mg e 20 mg. Em 21 de Novembro de 2003, a FDA aprovou tadalafil (Cialis como) para venda nos Estados Unidos como o terceiro ED prescrição pílula droga (depois de citrato de sildenafil (Viagra) e vardenafil (Levitra)). Como sildenafil e vardenafil, tadalafil é recomendado como um medicamento "conforme necessário". Cialis é o único dos três que também é oferecido como um medicamento uma vez por dia. Além disso, tadalafil foi aprovada em maio de 2009 nos Estados Unidos para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar e está sob revisão reguladora em outras regiões para esta condição. No final de novembro de 2008, Eli Lilly vendeu os direitos exclusivos para comercializar tadalafil para a hipertensão arterial pulmonar nos Estados Unidos para United Therapeutics para um pagamento inicial de US $ 150 milhões. A aprovação do FDA de Viagra (Sildenafil) em 27 de março, 1998 foi um evento comercial inovador para o tratamento de ED, com vendas exceedingUS $ 1 bilhão. Posteriormente, o FDA aprovou o Levitra (vardenafil) em 19 de agosto de 2003, e Cialis (tadalafil) em 21 de novembro de 2003. Cialis foi descoberto por Glaxo Wellcome (agora GlaxoSmithKline) no âmbito de uma parceria entre a Glaxo e ICOS para desenvolver novas drogas que começou em agosto de 1991. [1] [2] Em 1993, a empresa de biotecnologia Bothell, Washington ICOS Corporation começou a estudar IC351 composto, um fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) inibidor da enzima. Em 1994, os cientistas da Pfizer descobriu que o sildenafil, que também inibe a enzima PDE5, causada erecção peniana em homens que participam num estudo clínico de um medicamento para o coração. Embora os cientistas não estavam testando ICOS IC351 composto para o tratamento de ED, eles reconheceram a sua utilidade potencial para o tratamento que o transtorno. Logo, em 1994, ICOS recebeu uma patente para IC351 composto (estruturalmente diferente de sildenafil e vardenafil) e de fase 1 de ensaios clínicos começaram em 1995. Em 1997, os estudos clínicos de Fase 2 foram iniciadas para homens experimentando ED, então avançou para a Fase 3 ensaios que apoiaram a aprovação da FDA da droga. Embora Glaxo tinha um acordo com ICOS para compartilhar os lucros 50/50 para as drogas resultantes da parceria, a Glaxo deixe o acordo lapso em 1996, como os medicamentos desenvolvidos não estavam em mercados centrais da empresa. [3] Em 1998, ICOS Corporation e Eli Lilly and Company Lilly ICOS formou a, LLC, empresa de joint venture para desenvolver e comercializar tadalafil como um tratamento para a disfunção erétil. Dois anos mais tarde, Lilly ICOS, LLC, apresentou um novo pedido de droga com a FDA para IC351 composto (sob o nome genérico tadalafil, eo nome da marca Cialis). Em maio de 2002, Lilly ICOS informou a Associação Americana de Urologia que o teste teste clínico demonstrou que tadalafil foi eficaz por até 36 horas, e um ano mais tarde, o FDA aprovou tadalafil. Uma vantagem Cialis tem sobre Viagra e Levitra é a sua semi-vida de 17,5 horas (assim Cialis é anunciada a trabalhar por até 36 horas, tempo após o qual permanece, aproximadamente, 25 por cento da dose absorvida no corpo) quando em comparação com os quatro Horas as meia-vida de sildenafil (Viagra). Em 2007, a Eli Lilly and Company comprou o ICOS Corporation por $ 2,3 bilhões. Como resultado, a Eli Lilly propriedade Cialis e depois fechou as operações de ICOS, acabando com a joint venture e demissão de mais de cerca de 500 funcionários do ICOS, com exceção de 127 colaboradores da instalação biológicos ICOS, que posteriormente foi comprada pela CMC Biopharmaceuticals A / S (CMC ). Tadalafil Molecule Pessoas de sobrenome "Cialis" oposto a Eli Lilly and Company de modo nomeando a droga, mas a empresa tem mantido esse nome comercial da droga não está relacionada com o sobrenome. [4] Em 6 de outubro de 2011, a FDA dos EUA aprovou tadalafil [5] para tratar os sinais e sintomas da hiperplasia prostática benigna (BPH). BPH é um estado em homens em que a glândula da próstata se torna alargada, obstruindo o fluxo livre de urina. Os sintomas podem incluir vontade súbita de urinar (urgência), dificuldade em iniciar a micção (hesitação), um fluxo de urina fraco, e urination - mais freqüente especialmente à noite. A FDA também aprovou tadalafil para o tratamento de ambos BPH e disfunção erétil (ED) onde co-existem duas condições. Embora disponível desde 2003, em 5, 10, 20 mg de dosagem, no final de 2008 / início de 2009, o FDA aprovou a venda comercial de Cialis em 2,5 mg de dosagem como um tratamento de um-a-dia para ED. A dose de 2,5 mg evita anteriores restrições de distribuição em dosagens mais elevadas. O preço do 5 mg e 2,5 mg são muitas vezes semelhantes, por isso algumas pessoas marcar e dividir a pílula. [6] O fabricante não recomenda a divisão. Além disso, tadalafil (Adcirca) 40 mg foi aprovada em 2009 nos Estados Unidos e na Europa (e de 2010 no Canadá e Japão) como uma terapia uma vez por dia para melhorar a capacidade de exercício em pacientes withpulmonary hipertensão arterial. Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar. o lúmen vascular pulmonar é diminuída como resultado da remodelação vascular e vasoconstrição, resultando em aumento da pressão da artéria pulmonar e da resistência vascular pulmonar. Tadalafil é acreditado para aumentar a vasodilatação da artéria pulmonar, e inibir o remodelamento vascular, diminuindo assim a pressão arterial pulmonar e resistência vascular pulmonar. Insuficiência cardíaca direita é a principal conseqüência da hipertensão arterial pulmonar. Em 6 de outubro de 2011, a FDA dos EUA aprovou tadalafil [6] para tratar os sinais e sintomas da hiperplasia prostática benigna (BPH). BPH é um estado em homens em que a glândula da próstata se torna alargada, obstruindo o fluxo livre de urina. Os sintomas podem incluir vontade súbita de urinar (urgência), dificuldade em iniciar a micção (hesitação), um fluxo de urina fraco, e urination - mais freqüente especialmente à noite. A FDA também aprovou tadalafil para o tratamento de ambos BPH e disfunção erétil (ED) onde co-existem duas condições. Tadalafil tem sido utilizado em cerca de 15.000 homens que participam em ensaios clínicos, e mais de oito milhões homens em todo o mundo (principalmente no cenário pós-aprovação / pós-comercialização). Os efeitos mais commonside ao usar tadalafil são dor de cabeça, desconforto ou dor de estômago, indigestão, arrotos, refluxo ácido. dor nas costas, dores musculares, rubor. e nariz entupido ou corrimento nasal. Estes efeitos secundários refletem a capacidade de inibição da PDE5 para causar vasodilatação (causar vasos sanguíneos se dilatem), e geralmente desaparecem depois de algumas horas. Dor nas costas e dores musculares podem ocorrer de 12 a 24 horas depois de tomar a droga, eo sintoma geralmente desaparece após 48 horas. Em maio de 2005, os EUA Food and Drug Administration constatou que tadalafil (juntamente com outros inibidores da PDE5) foi associado com deficiência de visão relacionada com NAION (neuropatia ótica isquêmica anterior não arterítica) em alguns pacientes que tomam estes medicamentos no pós-comercialização (fora da clínica ensaios) definição. A maioria, mas não todos, destes pacientes tinha subjacentes fatores de risco anatômicas ou vasculares para o desenvolvimento de NAION não relacionado ao uso PDE5, incluindo: baixa relação entre a cúpula do disco ("disco cheio"), idade superior a 50 anos, diabetes, hipertensão, doença arterial coronariana , hiperlipidemia e tabagismo. Dado o pequeno número de eventos NAION com uso PDE5 (menos de uma em um milhão), o grande número de usuários de inibidores da PDE5 (milhões) eo fato de que este evento ocorre em uma população semelhante à aqueles que não tomam estes medicamentos, o FDA concluiu que eles não foram capazes de desenhar uma relação de causa e efeito, dado estes doentes subjacentes fatores de risco vascular ou defeitos anatômicos. No entanto, o rótulo de todos os três inibidores da PDE5 foi alterado para alertar clínicos para uma possível associação. Em outubro de 2007, o FDA anunciou que a rotulagem para todos os inibidores da PDE5, incluindo tadalafil, exige um aviso mais proeminente do risco potencial de perda auditiva súbita, como resultado de pós-comercialização relatos de surdez associados com o uso de inibidores da PDE5. [7] A selectividade em comparação com outros inibidores de PDE5 Tadalafil, sildenafil, vardenafil e todos agem inibindo a enzima PDE5. Estas drogas inibem também outras enzimas PDE. O sildenafil e vardenafil inibem a PDE6, um enzima que se encontra no olho, mais do que o tadalafil. [9] Alguns usuários sildenafil ver um tom azulado e tem uma elevada sensibilidade à luz por causa da inibição PDE6. [3] Sildenafil e vardenafil também inibem PDE1 mais de tadalafil. [9] PDE1 é encontrada no cérebro, coração e músculo liso vascular. [9] Acredita-se que a inibição da PDE1 pelo sildenafil e vardenafil conduz à vasodilatação, rubor. e taquicardia. [9] Tadalafil inibe PDE11 mais de sildenafil ou vardenafil. [9] PDE11 é expresso no músculo esquelético. a próstata. o fígado. o rim. a glândula pituitária. e os testículos. [9] Os efeitos sobre o corpo de inibir PDE11 não são conhecidos. [9]